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Notes de terrain de la réunion Cell & Gene sur la Mesa

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Notes de terrain de la réunion Cell & Gene sur la Mesa

Le paysage des thérapies cellulaires et géniques – où les cellules ou les gènes sont conçus pour traiter les maladies– évolue rapidement, avec 4 approbations américaines depuis 2017 et 40 à 60 lancements prévus d'ici 2030. Les entrepreneurs, les leaders de la biopharmacie et les organisations sous contrat doublent tous la promesse de ces nouvelles modalités. le Réunion Cell & Gene sur la Mesa La conférence annuelle de trois jours a pour objectif de mettre en relation les principaux acteurs du secteur et de traiter les problèmes les plus urgents de la chaîne de valeur. Dans cet article, je partagerai quelques sujets d'actualité et des idées tirées de la conférence de cette année.

Ce que nous allons couvrir:

    • Stratégie de mise en marché: Autologue vs allogénique; tumeurs liquides vs solides; AAV contre Lenti contre tous les autres; et les indications les plus populaires
    • La fabrication est tout: Des problèmes sans fin et une course féroce pour trouver des solutions
    • Zones grises dans la matière grise: Espoirs et défis à relever pour lutter contre la maladie du système nerveux central (SNC)
    • Le côté obscur de la cure: Résoudre l'immunogénicitéquand un seul fait est guéri, un seul fait

Stratégie de mise en marché: choisissez votre équipe (maintenant)

Il y a d'innombrables facteurs à prendre en compte dans les stratégies de mise sur le marché dans ce nouveau domaine, de la modalité à la délivrance en passant par le domaine thérapeutique, etc. L’équipe de thérapie cellulaire et génétique OG a ciblé et clarifié ses stratégies, tandis que les nouvelles entreprises s’engagent dès le départ dans des voies de développement spécifiques. Ce niveau de concentration est essentiel compte tenu de la complexité du produit pharmaceutique, des coûts élevés et des risques associés au développement et à la fabrication. Avec autant d'inconnues et de variables dans la chaîne de valeur, les leaders de la biopharmacie tentent de résoudre un problème (ish) à la fois.

Certaines des catégories clés dans lesquelles les entreprises s’engagent dans une stratégie spécifique sont:

  • Thérapies cellulaires: autologues vs allogéniques. Les thérapies cellulaires autologues sont dérivées des cellules propres du patient, tandis que les thérapies cellulaires allogéniques sont dérivées du tissu du donneur (tel que la moelle osseuse) et ensuite administrées à de nombreux patients différents. Autologue est préférable du point de vue de l'immunité. allogénique est préférable du point de vue de la fabrication et de l’échelle.
  • Objectifs en oncologie: Tumeurs liquides vs tumeurs solides. Les tumeurs liquides (cancers du sang comme les lymphomes, les myélomes et les leucémies) représentent environ 10% du marché; les tumeurs solides (cerveau, poumon, sein, etc.) constituent les ~ 90% restants. Mais comme les thérapies CAR à base de lymphocytes T ont eu plus de succès que le ciblage des tumeurs liquides, la grande majorité des candidats à ce jour sont en cours de développement pour les cancers du sang.
  • Mode de livraison: Virus adéno-associé (AAV) vs Lentivirus vs Tout le reste. Différents types de virus ont été mis au point pour fonctionner en tant que vecteurs d’administration de thérapie génique, les virus AAV et Lenti étant les principaux virus de choix. Les compromis comprennent la taille de l'insert, l'efficacité de la transduction, l'immunité et la toxicité. Des méthodes non vectorielles (comme l'électroporation, la délivrance passive et la délivrance balistique) et les vésicules liées à la membrane (comme les nanoparticules lipidiques) sont également explorées.
  • Populaire (lire: bondé!) Les indications: Les considérations à la fois génétiques et de livraison ont amené l'industrie à donner la priorité à un ensemble particulier d'indications, ce qui a entraîné une vive concurrence dans les domaines suivants:
    • Maladie génétique – Maladie de stockage lysosomal (Fabry, MPS, etc.), hémophilie
    • Affections du système nerveux central – maladie de Parkinson, sclérose en plaques, DMD, SLA
    • Oncologie – Cancers du sang (leucémies, lymphomes et myélomes)
    • Ophtalmologie – Dystrophies rétiniennes, dégénérescence maculaire liée à l'âge

La fabrication est tout – et tout est un foutu bordel

Comme on pouvait s'y attendre, ces thérapies innovantes sont incroyablement difficiles à fabriquer. Avec retards, Contrôle de qualité et problèmes d'échelle faisant les manchettes, il est clair que le développement des processus pose des problèmes sans fin. Traditionnellement, les sociétés biopharmaceutiques sous-traitaient en grande partie leurs besoins de fabrication aux CDMO (organisations de développement et de fabrication de contrats), qui ont du mal à répondre à la demande compte tenu des défis liés à la complexité technologique, aux faibles rendements et aux incohérences entre les lots. Pendant ce temps, ils sont inondés de fournisseurs prétendant avoir résolu tous leurs problèmes de fabrication, à tel point que de nombreux CDMO n’adoptent désormais des innovations externes que sur demande spécifique de la part d’un partenaire ou d’un client du secteur biopharmaceutique.

Tout cela signifie que chaque progrès supplémentaire a une valeur énorme, de sorte que les biopharmaceutiques et les CDMO détiennent des secrets commerciaux particulièrement étroits. Le graphique ci-dessous reflète un sondage réalisé lors de la conférence et montre que la biopharmaceutique choisit plus souvent de renforcer ses capacités de fabrication soit en interne, soit par le biais d'acquisitions (par opposition à l'externalisation vers des CDMO). Le manque d’échange d’informations au sein de l’industrie s’est traduit par une inefficacité considérable, chacun essayant de réinventer la roue en même temps.

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Stratégies de fabrication (tirés du sondage en salle)

Néanmoins, les CDMO se préparent à l’attaque imminente de la demande, avec un quantité d'activités de fusions et acquisitions et d'investissement. D'autres conversations liées à la fabrication ont abordé des sujets tels que la manière de prendre en compte le patient de la manière la plus efficace dans le flux de travail et de «mettre le processus au chevet du processus» pour les thérapies cellulaires autologues; et comment les sociétés biopharmaceutiques peuvent se préparer au succès de fabrication dès le premier jour en planifiant leur livraison et en les adaptant à l’utilisation de lignées cellulaires agréables, de plasmides normalisés, de préparations de tests pour des études de comparabilité, etc.

Zones grises dans la matière grise

Comme les thérapies géniques ont le potentiel de corriger les défauts génétiques sous-jacents à l’origine de nombreuses affections du système nerveux central, l’activité a explosé pour des maladies telles que Huntington, Parkinson, SLA et DMD. Cependant, l’espace CNS a toujours présenté des défis particuliers à surmonter, notamment:

  • Modèles moins prédictifs: Malgré tous les progrès réalisés dans l’espace, la biologie des maladies du système nerveux central reste l’un des domaines que nous connaissons le moins. Cette combinaison de modèles précliniques translationnels inadéquats (notre cerveau est en fait très différent de celui d’un rat!) Rend le développement de médicaments par nature plus risqué.
  • Livraison: Il est extrêmement difficile de placer des charges utiles thérapeutiques au-delà de la barrière hémato-encéphalique (BBS) et dans les bonnes cellules – à tel point que pour assurer une délivrance efficace, il faut souvent recourir à des procédures invasives.
  • Groupes de contrôle: L'effet placebo est remarquablement puissant pour ce domaine thérapeutique, car des parties du SNC sujettes à la maladie peuvent être modulées directement par les attentes et le conditionnement. Il faut donc contrôler les effets attendus du placebo afin de les dissocier de l'efficacité mesurée. De plus, les conceptions de contrôle placebo pour les essais posent souvent leurs propres dilemmes éthiques – par exemple, elles peuvent même nécessiter une chirurgie factice pour les patients qui ne reçoivent pas de médicament.
  • Points finaux: Les critères d'évaluation fonctionnels et basés sur des biomarqueurs posent des difficultés particulières pour le SNC. Les modifications des déficits du contrôle moteur sont plus faciles à mesurer que les modifications du déclin cognitif, mais pas toujours possibles ou pertinentes en fonction de l'indication.

Le côté obscur de la cure

Une grande partie de la promesse des thérapies géniques réside dans l'idée d'un médicament «une seule fois»: corrigez l'erreur, guérissez la maladie. Mais que se passe-t-il lorsque cette approche ne fonctionne pas ou s’efface avec le temps? Est-ce que vous essayez, essayez encore? Malheureusement, ce n’est pas une option. L'immunogénicité, lorsqu'un médicament provoque une réponse immunitaire, est un problème majeur pour les thérapies délivrées via un vecteur viral. Si un patient présente une réponse immunitaire à médiation par les lymphocytes T au vecteur de transfert ou au transgène, toute tentative de retraitement sera probablement vaine. Développer des stratégies pour surmonter ceci est donc un domaine de concentration important. La fabrication entre à nouveau en jeu ici, car les contaminants dérivés de certains processus de fabrication (par exemple, les contaminants de l'ADN de la cellule hôte et l'ADN plasmidique pour la fabrication d'AAV) peuvent aggraver la réponse immunitaire. Du côté plus positif, des vecteurs tels que AAV5 ont montré des preuves de la seule réponse immunitaire et non de la réponse des lymphocytes T, de sorte que la «commutation de capside» (nouveau traitement avec le même vecteur mais une capside différente) constitue une approche efficace possible. D'autres approches incluent aphérèse avant le traitement, méthodes d'immunosuppression et prévention de la production d'anticorps neutralisants au moyen de nouvelles plateformes.

À l'horizon 2020 et au-delà
Cet ensemble de notes n’est qu’un petit aperçu des avancées intéressantes et des défis de taille auxquels l’espace de thérapie cellulaire et génétique est confronté aujourd’hui. Avec environ 40 essais de phase 3 prévus en 2020, il reste encore beaucoup à faire. Nous verrons comment ces problèmes, entre autres, évolueront à mesure que les leaders de l'industrie continueront à faire progresser et à innover dans le développement des thérapies cellulaires et géniques.

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Traduction de l’article de htidnam : Article Original

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